泽生科技：二十年专攻心脏衰竭，做世界级首创新药

近年来，我国生物医药行业发展迅速，许多新公司、新项目不断涌现。然而，其中绝大多数企业，或是引进海外成熟项目，或是仿造药物靶点已经十分成熟的跟随型产品，鲜少有真正自主研发的首创新药(First-in-Class，FIC)出现。

然而眼下，却有这样一家扎根张江的生物医药企业，自2000年创立以来，二十三年高度聚焦心力衰竭这一世界重大疾病难题，专注做针对心衰的全新机制、全新靶点、世界级首创的FIC新药，在遍地“me too”的中国医药界显得弥足珍贵。

它，就是泽生科技。

图：泽生科技常务副总裁陈艺文博士接受创星未来采访

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缘起：突破心衰治疗的新希望

泽生科技创始人周明东博士是复旦大学1977级，在国家恢复高考后首批考入复旦大学生物系。毕业后，他选择赴美深造，在纽约州立大学攻读博士学位。

20世纪70-80年代，随着基因工程等分子生物学新技术的逐步兴起，科学家得以从基因和蛋白水平揭示致病原因。周明东的博士导师是世界上第一批用分子生物学手段研究心脏的学者，在博士课题的研究中，他很快被这一全新的领域所吸引，此后三十年一直投身心脏分子生物学和创新药物研究，寻找着心脏病潜在的治疗靶点和药物。

1996年，在加州大学圣地亚哥分校完成博士后训练后，周明东来到专注心血管疾病研究的澳大利亚Victor Chang心脏研究所(VCCRI)，任细胞信号研究室主任，继续从事心脏疾病的基础研究。在他所有项目中，最引人注目、同时也是导致项目最后成为一家公司的成果，是一种具有治疗心脏疾病潜力，名为纽兰格林(Neuregulin-1)的信号分子。

图：纽卡定(重组人纽兰格林)序列结构(左)及作用原理(右)

纽兰格林(Neuregulin-1，又称神经调节蛋白-1)，是一种内源性细胞转导蛋白，可通过受体酪氨酸激酶(ErbB受体家族)的旁分泌和近分泌信号传导参与多种细胞过程。在90年代中期前其研究曾长期停留在神经系统领域研究。然而周明东等科学家率先在国际上发现，纽兰格林可通过与心肌细胞表面的表皮生长因子受体家族成员——ErbB4 受体结合，激活一系列下游信号传导通路，改变基因的表达与调控，从而改善心肌细胞肌原纤维的构建，增强心肌的收缩和舒张能力。几项基因敲除试验均显示：破坏该信号通路可导致心脏发育缺陷、引起胚胎期心脏扩张，甚至引起胚胎死亡。显示该细胞信号对于心脏发育起到至关重要的作用。

于是，周明东又设计了后续实验：将培养的心肌细胞在缺血缺氧的条件底下进行损伤(模拟在体心肌受损)，然后再外源性地给予外源性纽兰格林，观察其变化。神奇的是，在用纽兰格林进行处理后，受损的心肌细胞恢复了原来排列整齐有序的状态，有力地证明了纽兰格林拥有修复心肌细胞结构的能力。

越来越多积极成果的出现，大大激励了周明东。他开始设想，要将这一早期的科研成果能转化成新药，而不仅仅停留在几篇论文或几个专利。他要做的，是造福全球饱受心脏衰竭折磨的患者。

药物研发需要资金。2000年，中国生物医药的投资创业还不像现在这样火热，国内尚未形成大规模、成体系的创新药研发环境，绝大部分企业仍停留在仿制药业务阶段。然而，凭着对项目的坚持，以及对研究不断取得进展的信心，周明东还是毅然回到了上海，创立泽生科技，专注开发用于治疗慢性心力衰竭的首创新药。

图：创业前期，泽生科技原位于张江碧波路的实验室(泽生科技供图)

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二十年磨一剑，抗心衰新药即将上市

心力衰竭是心肌结构和功能的变化导致心室射血和(或)充盈功能低下而引起的一组复杂的临床综合征，常见于很多心脏疾病的终末阶段。2019年，全球心力衰竭患病人数达到3030万，预计2030年将进一步增加到3870万，即2024年至2030年的复合年增长率为2.5%。

尽管近五六十年来，针对心衰的研究已取得不断的进步，但目前这一疾病仍然是致命的临床顽疾，患者五年内死亡率高达50%。

泽生科技的核心产品纽卡定®(重组人纽兰格林，rh-Neuregulin-1)，是国际范围内全新靶点、全新机理的抗心衰潜在FIC首创生物药。据悉，原有的心衰治疗药物主要作用于血管和肾脏，通过扩张血管、降低血压和排钠利尿来减轻心脏负担，缓解症状。近二十年来，心衰领域除新适应症拓展外，国际仅批准了Entresto、Vericiguat等少数新药，其支持获批的关键临床研究显示药物相对全因死亡率降低幅度为5%-17%。而目前国际市场中，尚无任何能针对心肌细胞结构进行治疗的抗心衰药物。而得益于周明东博士的研究，泽生科技纽卡定®可以直接作用于受损的心肌细胞，通过促进心肌细胞有序排列，改善心肌结构、提高泵血效率，从而对慢性心力衰竭进行更为有效的治疗。已完成的临床试验显示：重组人纽兰格林能够改善慢性收缩性心衰患者心功能，改善长期预后，对心衰患者的死亡风险存在降低趋势，并能大幅降低以NT-proBNP精准确定的特定亚群患者(约占NYHA II-III级心衰患者的60%)死亡率。

图：纽兰格林可使受损心肌恢复肌节排列，促进心肌收缩单元的组装，改善心肌细胞纤维结构和功能(图片来自泽生科技《招股说明书》)。

据塔夫兹大学的研究，国际上创新药物研发大致需10-15年。而其中一些适应症(如心力衰竭)因其巨大的临床试验样本而需时更久，例如2015年美国FDA批准的心衰创新药诺欣妥(沙库必曲/缬沙坦),其组成中靶点为首创的分子——沙库必曲是由诺华公司前身之一的汽巴-嘉基(Ciba-Geigy)在1992年所开始研发的，至其获批成药已历时23年，心衰国际首创新药的研发之不易可见一斑。

而同为心衰国际首创新机制及靶点的纽卡定®在经历了二十多年的艰辛探索与研发后，离药物上市也已一步之遥。目前，泽生科技与国家药审中心所确定的，用于支持药物附条件上市的补充临床三期试验(ZS-01-308B试验)正在全国超过百家临床研究中心顺利开展，预计下半年即将完成，泽生也将在成功完成试验后提交该首创新药的上市申请，预计2025年即可投产。在美国，纽卡定®美国临床III期研究也已获批，并在此前已获得美国FDA授予Fast Track资格。

截至2023年，泽生科技已拥有167项国际及中国发明专利，其中95项已授权(包括境外授权专利79项)，在核心创新药物的适应症、给药方式、剂量、药物制剂和组合物、下游靶分子等环节构筑起了完善的专业壁垒。同时，泽生的科研与新药研发工作也受到国际科学界与产业界的广泛关注，研究成果被Nature, Nature Biotechnology, Nature Reviews Drug Discovery, Nature Reviews Cardiology等一众知名科学期刊多次报道、引用、评论或肯定。

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创新之路，风雨同行

First-in-Class首创新药的研发与投资殊为不易。其全新的靶点和作用机制为医疗带来了前所未有的临床和市场价值，但也因其完全创新的科学探索而伴随着必然的技术风险和研发挑战。二十三年来，作为一家中小型Biotech企业的泽生科技曾数次面临过诸如资金匮乏、IPO延迟等困境，一项伟大的事业想要取得最终的成功，不仅需要扎实的技术与能力，也需要坚忍不拔的努力与情怀。

谈到此处，泽生科技常务副总裁陈艺文告诉记者：“科创企业一方面是要赚钱获得社会回报，另一方面也要凭科技创新为社会创造独有价值。像诺华的药，能使病人的全因死亡率降低百分之十几，其医疗价值已受到认可，一个心衰首创新药单品2023年已获得全球60亿美元的巨大市场；而我们的探索性试验显示对目标病人的死亡率可能降低70%多。科研数据会给人信心，这个数据拿到手里，不管外部环境怎么变化，你都是舍不得中途放弃的。”

图：泽生科技 注射用重组人纽兰格林(纽卡定®)

在克服巨大研发风险后，一旦顺利完成商业化，首创新药的价值往往极高；加之心力衰竭本身患者众多、死亡率高、市场需求巨大，泽生产品的巨大市场潜力不可估量。据陈总介绍，国际著名药物市场咨询机构对泽生纽卡定®多个适应症的峰值销售预计在百亿美元级。而根据医药行业咨询分析企业 Globaldata 的心衰药物市场研究报告《Heart Failure: Global Drug Forecast and Market Analysis to 2028》，全球心衰药物市场在未来将经历重大增长，这一爆发式的增长主要归因于在研创新药物的陆续上市，包括SGLT抑制剂在心衰领域的适应症拓展、 中国泽生科技的纽卡定®、德国拜耳的 Vericiguat 等强有力的在研管线产品将被叠加到现有传统治疗基础上，预计将给心衰药物市场带来整体的增长。

研发型生物医药企业离不开市场融资的支持。此前，泽生科技已累计获得超15亿元的融资，在2024年开年，也顺利完成了新一轮定向增发，确保了关键临床三期试验的资金支持。随着泽生科技核心产品管线的研发临近商业化阶段，泽生科技计划在资本市场获得更大的支持与协力，落地首创新药在中国市场商业化的各项工作，乃至未来完成美国/国际多中心三期试验，进军美国、欧洲等主流创新药物国际市场。